1 文献资料和研究方法

1.1　资料来源

计算机检索外文数据库包括Pubmed、Cochrane Library、Embase，中文数据库包括：中国知网（CNKI）、万方数据知识服务平台（WF）、维普数据库（VIP）和中国生物医学文献数据库（CBM），并手动补充检索相关重要会议集和专家交流，搜集关于穴位敷贴治疗COPD的随机对照研究。英文检索词为：P：Chronic Obstructive Pulmonary Disease、COPD；I：Summer Treatment Of Winter Disease、Three Stickers、Acupoint Application；S：Randomized Controlled、Clinical Observation、Clinical Research；中文检索词包括：P：慢性阻塞性肺疾病、慢阻肺、COPD；I：冬病夏治、三伏贴、穴位敷贴；S：随机对照、临床观察、临床研究，所有检索范围均为建库至2018年9月。

1.2　纳入标准

①研究类型：国内外关于穴位敷贴治疗COPD的随机对照试验（RCT）。②研究对象：符合公认的COPD诊断标准，排除严重心、脑、肝、肾和造血系统等疾病、精神病史及继发性COPD的患者。③干预措施：治疗组为中药穴位敷贴联合西医常规治疗，对照组为西医常规治疗（包括吸入长效β受体激动剂、糖皮质激素、身体锻炼、氧疗等），或加安慰剂治疗。④结局指标：临床总有效率、第一秒钟用力呼气容积占用力肺活量百分比（FEV1/FVC比值）、呼吸相关量表（BODE指数）评分、急性发作次数以及圣乔治呼吸问卷评分（SGRQ）。

1.3　排除标准

①动物试验、医案分析、护理、综述或研究进展等文献；②合并有哮喘、支气管扩张等明显兼夹证者或有严重其他系统疾病者，不符合诊断标准或诊断不明确的研究；③未提及随机对照试验、未设置对照组，不符合RCT标准的研究；④重复发表或无法获取全文的研究；⑤研究数据不明确，有明显错误，统计学方法不恰当，数据资料无法利用的文献。

1.4　文献筛选与数据提取

将检索出的所有结果导入Endnote文献管理软件，由2名研究者严格按照纳入及排除标准分别独立进行文献筛选，剔除重复文献后，逐篇阅读文章标题和摘要，排除明显不合格的文献。对可能符合纳入标准的文献阅读文献，交叉核对，由第三方协商解决不一致意见，确定最终纳入的文献。设计统一的表格提取纳入文献的基本信息及特征，包括第一作者、发表时间、各组的样本数、具体的干预措施、临床治疗的有效率、相关结局治标及数据、以及疗程。

1.5　纳入文献的质量评价

按照Cochrane偏倚风险评估工具（5.1）^[5]对随机对照试验（RCT）进行质量评价，主要内容包括：①随机序列的产生，即使用的具体方法是否正确；②随机分配方案是否隐藏；③对研究者和受试者盲法的实施；④对结局指标的评估是否实施盲法；⑤不完整结果数据，是否有失访、脱落数据的报道；⑥选择性报告结果；⑦其他偏倚来源。由2名评价员独立对这7个方面作出“high”、“unclear”、“low”的评价，如遇分歧由第三方协商判断。

1.6　统计学分析

系统分析采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件实施。计数资料采用比值比（Odds Ratio，OR）为效应量，计量资料采用均数差（Mean Difference，MD）合并效应值，并计算95%的可信区间（Confidence Interval，CI）和P值。采用χ²对各研究间进行异质性检验，根据I²的值判断异质性的大小，若P ≥ 0.1，I² ≤ 50%，提示各研究间无明显异质性，采用固定效应模型（Fixed Effect Model）合并分析；若P < 0.1，I² > 50%，提示各研究间存在统计学异质性，分析其异质性来源，排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型（Random Effect Model）。若纳入的数据不宜或无法进行统计学处理时，则采用描述性分析。纳入文献的发表偏倚采用漏斗图的分布形态来分析评价。

2 结果

2.1　文献筛选流程

根据检索策略共收集到相关文献318篇，初筛剔除重复文献138篇，详细阅读题目和摘要后排除了医案总结、动物实验、非随机对照试验、理论探讨、综述、及专家经验讨论等55篇，剔除不符合RCT标准文献65篇，阅读全文排除无可用数据文献31篇，最终纳入文献14篇，均为已发表的中文文献。文献检索筛查流程见图1。

图1 文献筛查流程和结果

2.2　纳入研究的基本特征

本次meta分析共纳入14项RCTs，共1293例患者，文献发表时间为2009年至2017年。其中8篇^{[6,7,12,14,15,16,18,19]}比较了穴位敷贴治疗组和对照组治疗COPD的总有效率，12篇^{[7,8,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19]}比较了FEV1/FVC的比值，2篇^[8,9]比较了治疗后BODE指数评分，6篇^{[8,11,12,13,15,17]}比较了急性发作的次数，4篇^[6,10,11,13]比较了SGRQ评分，2组患者一般资料比较，基线资料一致，组间均衡性较好，具有良好的可比性。所有纳入研究的基本特征见表1。

2.3　纳入研究的偏倚风险评价

采用Cochrane协作网推荐“偏倚风险评估”工具，所纳入的14项RCT均为随机分配，其中5篇^{[9,11,13,14,19]}由随机数字表产生，1篇^[8]为信封法随机，其余仅提及随机；1项研究^[11]使用双盲和分配隐藏，其余均未描述盲法及分配方案隐藏；1项研究^[5]报道脱落3例，死亡1例，1项研究^[9]报道试验过程中脱落17例，1项研究^[13]报道脱落4例，其余研究报道数据均完整；所有研究均不能清楚的评判是否存在选择性报道结果和其他偏倚。各研究疗效结局指标的偏倚结果较稳定。偏倚风险评估结果见图2。

图2 纳入研究的偏倚风险评价结果比例

2.4　meta分析结果描述

2.4.1　临床总有效率比较

8篇文献^{[6,7,12,14,15,16,18,19]}比较了穴位敷贴治疗组和对照组治疗COPD的总有效率，异质性检验χ² = 11.28，P = 0.13 > 0.1，I² = 38%，无统计学差异，各研究间无明显异质性，具有同质性，故采用固定效应模型，结果显示穴位敷贴治疗COPD的临床总有效率明显高于对照组[OR = 3.32，95% CI（2.28，4.85）]，组间差异均具有统计学意义（P < 0.000 01）。见图3。

图3 2组患者临床总有效率比较的森林图和偏倚风险分析

注：A. Random sequence generation (selection bias); B. Allocation concealment (selection bias); C. Blinding of participants and personnel (performance bias); D. Blinding of outcome assessment (detection bias); E. lncomplete outcome data (attrition bias); F. Selective reporting (reporting bias); G. Other bias （图4—图7同）

2.4.2　FEV1/FEV 比较

12篇文献^{[7,8,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19]}比较了穴位敷贴治疗组和对照组治疗COPD肺功能FEV1/FEV的比值，均为计量资料。异质性检验χ² = 640.53，P < 0.000 01，I² = 98%，有统计学差异，各研究间存在明显异质性，故采用随机效应模型。Meta分析结果显示，治疗组FEV1/FEV的总体效应优于对照组[MD = 4.12，95% CI（1.16，7.08）]，差异有统计学意义（P = 0.006）。见图4。

图4 2组研究FEV1/FEV比值比较的森林图和偏倚风险分析

2.4.3　BODE指数评分

2篇文献^[8,9]比较了穴位敷贴治疗组与对照组试验前后呼吸相关量表BODE指数评分。Meta分析显示，异质性检验χ² = 1.85，P = 0.17 > 0.1，I² = 46%，无统计学异质性，2项研究具有同质性，因此采用固定效应模型进行分析，结果显示，穴位敷贴治疗COPD的BODE指数评分优于对照组[MD = -0.69，95% CI（-1.14， -0.23）]，组间差异有统计学意义（P = 0.003）。见图5。

图5 2组研究BODE指数评分比较的森林图和偏倚风险分析

2.4.4　急性发作次数比较

6篇文献^{[8,11,12,13,15,17]}比较了穴位敷贴治疗COPD实验组和对照组治疗后的急性发作次数，对其进行meta分析结果显示，6项研究间具有异质性χ² = 9.02，P = 0.11，I² = 45%，两组研究异质性不大，采用固定效应模型进行meta分析，总体效应检验显示两组差异具有统计学意义[MD = -0.66，95% CI（-0.76，-0.57）]，P < 0.000 01，结果提示穴位敷贴治疗COPD与常规疗法相比，其急性加重次数明显减少。见图6。

图6 2组研究急性加重次数比较的森林图和偏倚风险分析

2.4.5　SGRQ评分比较

4篇文献^[6,10,11,13]比较了中药穴位敷贴防治COPD治疗组与对照组试验前后SGRQ评分情况。异质性检验χ² = 34.83，P < 0.000 01，I² = 91%，有统计学异质性，采用随机效应模型分析，结果显示，穴位敷贴治疗组SGRQ评分减少明显优于常规治疗组[MD = -8.48，95% CI（-15.89，-1.07）]，差异具有统计学意义P = 0.02。见图7。

图7 2组研究SGRQ评分比较的森林图和偏倚风险分析

2.5　安全性分析

1篇文献^[7]报道了药物过敏反应的发生，有治疗组1例患者在试验中出现麝香膏过敏，后改用纱布敷贴完成治疗。1篇文献^[8]报道了不良反应的发生，共出现3例局部疱疹，4例色素沉着。其他研究报道过程中均未出现肝肾功能损害及其他严重不良反应。

2.6　敏感性分析

采用随机效应模型对临床有效率、BODE指数评分和急性加重次数进行再次分析，用固定效应模型对FEV1/FVC比值及SGRQ评分进行分析，结果显示其研究结果的方向和显著性并未改变，说明该研究结果对不同效应量的改变均较稳定。依次剔除不同的研究后，对剩下的研究重新进行meta分析，结果与之前无明显差异。敏感性分析结果显示，本次研究结果较稳定，具有参考价值。

2.7　偏倚性分析

根据漏斗图分析文献的偏倚性，是最简单和最常用的方法，由图8可知纳入文献呈不对称，提示文献存在一定的发表性偏倚。其原因可能是：一、因为本研究所纳入的文献均为已发表的中文文献，缺乏英文文献、会议相关资料及未发表文献等研究，得到虚假的阳性临床报道而缺乏阴性结果的文献，形成发表性偏倚，导致分析结果过高的估计真实的临床效果；二、临床试验的方法学质量不高也有一定的影响。

图8 纳入文献的偏倚性分析

3 讨论

3.1　穴位敷贴防治COPD的效果评价

本研究旨在对中药穴位敷贴防治COPD的疗效进行评价，遵循严谨的循证医学方法学，探讨穴位敷贴防治COPD的有效性和安全性。尽可能全面系统地搜索主要原始数据库，重视研究质量及特征的科学评价，遵循Cochrane协作网的“偏倚风险评估”原则，评估研究文献的质量高低，以及具体结局指标的偏倚风险，为获得科学性结论奠定基础。本次研究meta分析结果提示，中医冬病夏治穴位敷贴治疗组防治COPD的临床总有效率、肺功能FEV1/FVC的比值、BODE指数评分、急性发作次数以及SGRQ评分优于对照组（均P < 0.05），为临床应用穴位敷贴治疗COPD提供了循证医学依据。

3.2　局限性

然而，本研究仍然存在一定的局限性：一、纳入的14篇文献研究均进行了严格的方法学质量评价，所纳入研究文献总体质量不高，仅1篇^[6]采用信封法随机，仅1项^[9]进行分配隐藏和双盲，5篇^{[7,9,11,12,17]}使用随机数字表进行分配，其余均仅提及随机，未说明盲法及分配隐藏情况，可能导致在疗效评判时造成选择性偏倚。3项研究^[5,9,11]过程中报道了失访或退出。二、所纳入的文献均为已发表的文献，无法获取未发表的文献，可能存在发表性偏倚。三、本次系统评价虽然选择了有效率、FEV1/FEC、BODE指数评分、急性发作次数和SGRQ作为结局指标，但是每项研究的结果无法遵循统一标准，不规范，影响了部分评价结果的可靠性。因此，需谨慎对待本次研究结果。

综上所述，中医冬病夏治穴位敷贴疗法相比于单纯的西医治疗，能够明显改善COPD患者的临床症状，减少急性发作次数，提高生活质量。但鉴于本次研究的局限性，影响了结论的可靠性。因此，在设计和实施临床试验时，有必要进行大样本、多中心、高质量的随机对照双盲试验，根据国际统一的诊断标准及评分标准评价指标，规范化报道，为证实穴位敷贴防治COPD的临床有效性和安全性提供更加有力的证据。

参考文献