目的 基于Nrf2/GPX4介导的铁死亡途径探讨柚皮素(naringenin,Nar)对胆红素脑病新生小鼠海马神经元损伤的保护作用。方法 将新生小鼠随机分成对照(Control)组、模型(Model)组、柚皮素低(Nar-L)、高剂量(Nar-H)组和高剂量柚皮素联合Nrf2抑制剂ML385(Nar-H+ML385)组,每组15只。除Control组外,其他各组小鼠均采用经小脑延髓池注射胆红素溶液(20 μg/g)建立新生小鼠胆红素脑病模型,造模后经腹腔注射柚皮素(25、100 mg/kg)或ML385(30 mg/kg)干预1次/d,连续7天。干预结束后,观察各组小鼠神经行为学变化;水迷宫实验检测各组小鼠远期学习与记忆能力;Nissl染色观察小鼠海马神经元损伤情况;化学法检测小鼠海马组织中丙二醛(MDA)、4-羟基壬烯醛(4-HNE)、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)水平;比色法检测小鼠海马组织中Fe2+含量;Western blot检测小鼠海马组织中核相关因子2(Nrf2)、溶质载体家族7成员11(SLC7A11)、谷胱甘肽过氧化酶4(GPX4)蛋白表达水平。 结果 与Control组比较,Model组小鼠出现不同程度的神经异常行为,且远期学习与记忆能力显著降低(P<0.05),同时海马神经元损伤严重,海马组织中MDA、4-HNE以及Fe2+含量显著升高(P<0.05),SOD、GSH-Px活性以及Nrf2、SLC7A11、GPX4蛋白表达水平显著降低(P<0.05)。与Model组比较,Nar-L、Nar-H组小鼠神经异常行为减少,且远期学习与记忆能力显著增强(P<0.05),同时海马神经元损伤明显改善,海马组织中MDA、4-HNE以及Fe2+含量显著降低(P<0.05),而SOD、GSH-Px活性以及Nrf2、SLC7A11、GPX4蛋白表达水平显著升高(P<0.05)。然而,联合ML385干预能明显逆转Nar对胆红素脑病新生小鼠海马神经元损伤的改善作用。结论 Nar可改善胆红素脑病新生小鼠海马神经元损伤,其作用途径可能是通过调控Nrf2/GPX4轴介导的铁死亡实现的。